Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
a) назначаются при тяжелых патологических состояниях, требующих гарантированной терапевтической эффективности;
b) узкий терапевтический спектр действия и узкие границы безопасности (крутая кривая зависимости «доза - реакция»);
c) фармакокинетика осложнена изменчивой или неполной абсорбцией или окном абсорбции, нелинейная фармакокинетика, пресистемная элиминация и интенсивный метаболизм при первом прохождении более 70%;
d) неблагоприятные физико-химические свойства, например, низкая растворимость, нестабильность, метастабильные модификации, слабая проницаемость;
e) имеются документальные доказательства изменчивости биологической доступности самого лекарственного средства и средств сходной химической структуры и состава;
f) высокое соотношение наполнителей и активных ингредиентов;
2) непероральные и непарентеральные лекарственные средства, предназначенные для воздействия посредством системной абсорбции (например, мази, гели,, биодеградирующие таблетки, суппозитории);
3) медленно высвобождающиеся лекарственные средства и другие формы препаратов с модифицированным высвобождением активного вещества, которые предназначены для воздействия посредством системной абсорбции (включая трансдермальные терапевтические системы);
4) фиксированные комбинации в комплексных средствах системного действия;
5) любые качественные или количественные изменения состава лекарственного средства (в том числе изменение соотношения вспомогательных ингредиентов, соотношения активных и вспомогательных ингредиентов) выполненные после проведения предшествующих исследований эквивалентности или регистрации лекарственного средства.
В связи с тем, что концепция биоэквивалентности не приемлема для доказательства эквивалентности нерастворимых лекарственных средств, предназначенных для местного (несистемного) действия (мази, пластыри, глазные капли и др.), в этом случае проводятся сравнительные клинические или фармакодинамические исследования.
4.2.2. Общие методические подходы к выполнению исследований биоэквивалентности/биодоступности
Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозировкой (желательно наибольшей) данного генерического средства принимаемой натощак, даже если для регистрации он заявлен в нескольких дозировках, только в том случае, если выполняются все следующие условия:
1) средство находится в лекарственной форме немодифицированного (немедленного) высвобождения;
2) все дозировки данного средства произведены в одинаковых промышленных условиях, по идентичной технологии;
3) соотношение между активным фармакологическим ингредиентом и наполнителями во всех дозировках постоянно (в случае, если количество активного фармакологического ингредиента составляет менее 5% лекарственной формы - соотношение между ингредиентами наполнителей во всех дозировках постоянно);
4) в диапазоне заявленных на регистрацию дозировок зависимость «доза-эффект» для данного лекарственного средства носит линейный характер;
5) профили исследования кинетики растворения для всех заявленных на регистрацию дозировок лекарственного средства в трех буферных растворах эквивалентны.
Назначение исследуемого (тестируемого) препарата и препарата сравнения осуществляется в дозах, не превышающих высшие терапевтические, но достаточных для создания оптимальных условий аналитического определения их (или метаболитов) концентраций в биологических жидкостях организма с учетом чувствительности метода и возможностей аппаратуры.
В случае если на регистрацию заявляется лекарственное средство в кишечнорастворимой оболочке, средство, которое следует принимать после еды, либо пища влияет на биодоступность лекарственного средства следует проводить исследование с двухкратным приемом лекарства - натощак и через 30 минут после приема горячей, высококалорийной и богатой жирами пищи.
В случае лекарственных форм пролонгированного типа действия биоэквивалентность следует проверять для каждой дозы в отдельности в условиях однократного и многократного приема (достижения стационарного состояния) если кинетика лекарственного средства нелинейна. В случае если кинетика лекарственного средства линейна, проводят испытания эквивалентности в условиях однократного приема всех дозировок, а с наибольшей дозировкой дополнительно выполняют исследования в условиях многократного приема (достижения стационарного состояния).
Для трансдермальных лекарственных форм проводят испытания с формой имеющей максимальную дозировку в условиях однократной и многократной аппликации на идентичные области тела.
Для оральных лекарственных средств с длительным периодом полуэлимина-ции может быть проведено исследование как с использованием перекрестного дизайна, так и исследование биологической эквивалентности/биодоступностив параллельных группах добровольцев. В обоих случаях время отбора образцов должно перекрывать время прохождения лекарственного средства по ЖКТ и его абсорбции (не менее 2-3 дней). Любое сокращение данного периода отбора проб должно быть документально обосновано. При использовании параллельного дизайна число включаемых в исследование добровольцев должно быть не менее чем в 2 раза большим, чем для дизайна с перекрестными группами.
